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       磁共振成像（MRI）是診斷包括惡性腫瘤在內(nèi)的各類重大疾病的主要手段之一。但MRI檢測腫瘤的靈敏度有限，要實現(xiàn)對各類腫瘤的早期診斷，需要發(fā)展各類MRI造影劑。目前，臨床廣泛使用的MRI造影劑是Gd螯合物，如德國Schering AG公司開發(fā)的釓-二乙烯三胺五乙酸（Gd-DTPA）和法國Guerbet SA公司開發(fā)的釓-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸（Gd-DOTA）等。雖然Gd螯合物對臨床上疾病的診斷發(fā)揮了重要作用，但其使用成本很高，無主動靶向腫瘤的功能，且釓離子是人體非必需元素，其毒副作用也是一個不容忽視的問題。最近，寧波材料所吳愛國團隊研發(fā)了一種價格相對低廉、生物相容性更好、且具有主動靶向功能的MRI造影劑，具有重要的科學意義和廣闊的應(yīng)用前景。 

該團隊的Zubair博士通過熱分解法合成出了單分散的超順磁性氧化鐵納米粒子（SPION），并在其表面均勻包覆一層SiO2，從而制得一種價格相對低廉、生物相容性更好的MRI造影劑。MTT細胞分析和組織學分析結(jié)果表明，該SPION@SiO2復(fù)合納米材料具有良好的生物相容性?；铙w實驗結(jié)果表明，該SPION@SiO2復(fù)合納米材料能顯著提高心、肝、腎及膀胱組織MRI成像的靈敏度。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Journal of Materials Chemistry B, 2015, 3, 5172-5181，并被選為雜志背封面。

為提高SPION基MRI造影劑主動靶向腫瘤的性能，該團隊的沈折玉副研究員指導(dǎo)高級研究助理馬雪華，通過脫溶劑法合成了內(nèi)部包裹有MRI造影劑SPION的白蛋白納米球（AN），并在該納米球表面偶聯(lián)上靶分子葉酸（FA）。研究表明，該SPION-AN-FA復(fù)合納米粒子具有良好的球形結(jié)構(gòu)、粒徑均一、并具有很好的水相分散性（多分散系數(shù)PDI<0.05）、無細胞毒性，具有主動靶向乳腺癌細胞（MCF-7）和肺癌細胞（SPC-A-1）的性能。由于其r2/r1比值（~40）遠高于已上市同類產(chǎn)品Resovist®（~11），該SPION-AN-FA復(fù)合納米粒子具有更強的MRI成像效果。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 2015, 126, 44-49。

　圖1：精準靶向型MRI造影劑的設(shè)計及其木馬靶向機理示意圖 

前期通過靶分子FA的引入，實現(xiàn)了SPION基MRI造影劑對腫瘤的主動靶向功能，但靶分子FA連接在納米載體的表面，能被正常細胞的非特異性受體識別，從而造成正常細胞對MRI造影材料的非特異性攝取。為降低正常細胞對MRI造影材料的非特異性攝取，實現(xiàn)MRI造影劑對腫瘤的精準靶向，沈折玉副研究員設(shè)計了一種“木馬”靶向策略來根據(jù)需要隱藏或暴露納米載體表面的靶分子，即制備出內(nèi)部包裹有SPION（Fe3O4納米晶體，F(xiàn)N）且表面偶聯(lián)有靶分子FA的白蛋白納米球（FA-AN-FN），再在FA-AN-FN納米球表面接枝pH敏感型高分子（PP），使復(fù)合納米粒子表面的靶分子FA在正常生理條件下隱藏在高分子鏈之中，不能被正常細胞的非特異性受體識別，而在腫瘤組織弱酸性環(huán)境下由于高分子收縮而暴露出來與腫瘤細胞表面的葉酸受體發(fā)生特異性相互作用，從而達到降低正常細胞對復(fù)合納米粒子非特異性攝取的目的，實現(xiàn)對腫瘤的精準靶向。該精準靶向型MRI造影劑的設(shè)計及其木馬靶向機理圖1所示。細胞實驗結(jié)果表明該木馬靶向策略能降低正常細胞對納米材料的非特異性攝取，提高納米材料對腫瘤的主動靶向效果。活體成像結(jié)果（如圖2所示）表明，該精準靶向型MRI造影劑PP-FA-AN-FN具有優(yōu)異的MRI成像效果。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于Biomaterials, http://dx.doi.org/10.1016/j.biomaterials.2015.08.022。

　圖2：體內(nèi)成像結(jié)果。（A）靜脈注射FN、FA-AN-FN或PP-FA-AN-FN（20 mg/kg）后荷瘤鼠不同時間的的MRI圖像；

（B）腫瘤部位T₂信號強度。* P < 0.01

上述研究工作得到了國家自然科學基金委和中科院等項目的支持。主要完成單位為中科院寧波材料所，中科院大化所、韓國仁荷大學及寧波市第二醫(yī)院參與了相關(guān)研究。