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  提到激光器，人們通常想到的可能是各種類型的傳統(tǒng)固體或氣體激光發(fā)生器，很少有人會(huì)將微小的細(xì)胞和激光器聯(lián)系起來(lái)。我們知道產(chǎn)生激光通常要有三要素，即光源，受激產(chǎn)生輻射的增益介質(zhì)以及將所產(chǎn)生的光進(jìn)行放大的“光學(xué)諧振腔”。一般激光器的增益介質(zhì)多為晶體、陶瓷、有機(jī)染料及光纖等材料，而細(xì)胞激光器所采用的增益介質(zhì)是具有生物活性的細(xì)胞，這突破了人們對(duì)激光器的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)。細(xì)胞激光器在2015年被評(píng)為了十大新型激光器之一。

細(xì)胞與激光的首次結(jié)合

        細(xì)胞激光器的產(chǎn)生最初是源于研究人員的好奇心。激光研究人員曾經(jīng)嘗試使用各種狀態(tài)和各種形狀的材料作為增益介質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)激光輸出，包括氣體，液體，固體以及陶瓷，晶體，光纖等。自然界中有沒(méi)有生物材料可以發(fā)射激光呢？哈佛大學(xué)的光物理學(xué)者Seok-HyunYun 和Malte Gather對(duì)這一問(wèn)題特別好奇，因此他們嘗試了細(xì)胞作為增益介質(zhì)的激光輸出。

        在自然界，有很多可以發(fā)光的物質(zhì)，比如綠色熒光蛋白，它最初是從水母中提取出來(lái)的，在藍(lán)光輻照下會(huì)發(fā)出綠色的光，其三維結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1A。綠色熒光蛋白的發(fā)現(xiàn)在生命科學(xué)研究領(lǐng)域具有里程碑式的意義，發(fā)現(xiàn)和研究綠色熒光蛋白的三位科學(xué)家因此獲得了2008年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。它可以用于追蹤細(xì)胞中的分子，報(bào)告基因的表達(dá)，被譽(yù)為生命科學(xué)中的指路明燈。Yun和Gather博士用表達(dá)綠色熒光蛋白的DNA質(zhì)粒對(duì)人胚胎腎細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)染，得到了可以表達(dá)綠色熒光蛋白的腎細(xì)胞。

圖1.單細(xì)胞激光器 A 綠色熒光蛋白三維結(jié)構(gòu) B 單細(xì)胞激光示意圖 C D E分別是低于閾值，閾值附近和高于閾值的出光模式 F G分別是低于閾值和高于閾值細(xì)胞內(nèi)出光的空間分布模式

        將此細(xì)胞置于琺珀諧振腔中，腔鏡是由兩面布拉格反射鏡構(gòu)成，腔長(zhǎng)d在20微米左右，細(xì)胞直徑在15微米左右，如圖1B所示。泵浦光源為波長(zhǎng)465nm的光參量振蕩器，脈寬5ns，重頻10Hz。經(jīng)顯微物鏡對(duì)腔內(nèi)細(xì)胞進(jìn)行泵浦，并探測(cè)其輸出光譜，得到了在不同泵浦功率下單細(xì)胞的激光輸出，圖1C,D, E，經(jīng)實(shí)驗(yàn)測(cè)量泵浦閾值擬合結(jié)果在1nJ左右。泵浦能量低于閾值時(shí)，只是自發(fā)輻射發(fā)光（C）；在閾值附近時(shí)，只有一個(gè)模式的震蕩輸出（D）；隨著泵浦功率的增加，其他模式的激光也得到放大輸出（E）。在持續(xù)數(shù)分鐘的激光放射后，細(xì)胞仍能保持其生理活性。雖然這種激光很微弱，持續(xù)時(shí)間只有幾個(gè)納秒，但能被清晰地探測(cè)到。除了人源細(xì)胞出光外，他們還實(shí)現(xiàn)了表達(dá)綠色熒光蛋白的單個(gè)細(xì)菌的激光輸出。

自帶諧振腔的細(xì)胞激光器

        第一個(gè)活細(xì)胞激光器的成功實(shí)現(xiàn)為生物材料激光器研究打開(kāi)了一扇門。但是第一個(gè)活細(xì)胞激光器使用了外加的諧振腔。為了更易于將激光器植入活體內(nèi)，2015年，哈佛大學(xué)的Yun博士又在自己的實(shí)驗(yàn)室嘗試了細(xì)胞內(nèi)載有諧振腔的激光器—即基于回音壁模式微腔的細(xì)胞內(nèi)激光器。

        回音壁模式光學(xué)微腔是一種特殊的光學(xué)諧振腔，它突破了傳統(tǒng)的基于腔鏡光學(xué)諧振腔的限制，通過(guò)邊界連續(xù)的全反射，可以將光子長(zhǎng)時(shí)間地局域在微腔內(nèi)形成回音壁模式的介質(zhì)諧振腔。因其具有超高Q值、極小的模式體積、超高的能量密度和極窄的線寬等優(yōu)越特性，成為一類典型的新型光學(xué)器件。回音壁模式微腔可以在環(huán)形或者球形的一些材料表面實(shí)現(xiàn)光信號(hào)的傳輸，在無(wú)標(biāo)記傳感探測(cè)領(lǐng)域具有其他光腔不可比擬的優(yōu)勢(shì)。目前已報(bào)道的回音壁模式微腔材料有液滴、二氧化硅、半導(dǎo)體和聚合物等材質(zhì)。借助于微納加工制造技術(shù)、光纖拉錐等技術(shù)，回音壁模式微腔得到了迅猛發(fā)展，

        Yun博士和他實(shí)驗(yàn)室的Matja? Humar采用以下幾種不同方式的回音壁微腔模式實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)激光輸出:

        （1）向細(xì)胞內(nèi)注入油滴，如圖2A所示，油滴是混合了尼羅紅染料的聚苯乙醚，其折射率為1.69，而油滴外細(xì)胞液折射率可近似為水的折射率1.33。根據(jù)折射率導(dǎo)光原理，油滴在細(xì)胞內(nèi)會(huì)形成一個(gè)由尼羅紅染料提供增益的微球腔。在波長(zhǎng)535nm、脈寬5ns、重頻10Hz泵浦光作用下，得到回音壁模式輸出光譜，如圖2C所示。在此基礎(chǔ)上，考慮到豬皮的脂肪細(xì)胞內(nèi)含有單一的形狀規(guī)則的球形脂滴，將含有尼羅紅的溶液注射到豬皮下脂肪組織中，細(xì)胞中的脂肪顆粒被尼羅紅染色。在37℃、用535nm激光泵浦豬皮組織，輸出信號(hào)經(jīng)芯徑200μm的多模光纖耦合至光譜探測(cè)器，得到了豬皮組織中脂肪細(xì)胞的輸出光譜。

        （2）利用高折射率材料的回音壁微球腔。人體細(xì)胞具有內(nèi)吞功能，可以將細(xì)胞外的物質(zhì)通過(guò)內(nèi)吞作用攝取到細(xì)胞內(nèi)以維持正常的代謝活動(dòng)。用人體宮頸癌HeLa細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞作用可以使直徑11.5μm的熒光摻雜的聚苯乙烯微球進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部形成回音壁微腔，圖2D，E。在泵浦激光輻照下，實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)的激光輸出，圖2F。除了將增益介質(zhì)摻雜在回音壁微腔內(nèi)之外，也可以將沒(méi)有熒光摻雜的回音壁微球置于含有熒光染料的細(xì)胞質(zhì)中，或者在微球表面包覆一層熒光染料，這樣也能夠?qū)崿F(xiàn)基于回音壁模式微球腔的細(xì)胞內(nèi)激光輸出。

圖2 基于回音壁微球腔的細(xì)胞內(nèi)激光器 A 將油滴注入細(xì)胞內(nèi)示意圖 B含有油滴的細(xì)胞，紅色為尼羅紅染色的油滴，藍(lán)色為細(xì)胞核 C 基于油滴微腔的細(xì)胞內(nèi)激光輸出 D 細(xì)胞內(nèi)吞微球示意圖 E 內(nèi)吞聚苯乙烯微球的細(xì)胞，紅色為細(xì)胞膜，藍(lán)色為細(xì)胞核F 基于聚苯乙烯微球腔的細(xì)胞內(nèi)激光輸出。

植入組織中的激光器

        在科幻電影中我們?cè)?jīng)看到過(guò)鐳射眼。細(xì)胞激光器具有極好的生物相容性，如果植入生物組織內(nèi)將不會(huì)引起機(jī)體的免疫反應(yīng)，這為將激光器植入活體組織中提供了可能，活體組織發(fā)光將不再是夢(mèng)想。2017年，Matja? Humar、Anja Dobravec等人報(bào)道了可植入牛眼角膜、血液和皮膚組織內(nèi)的微型激光器，如圖3所示。他們分別將直徑8μm的綠色熒光聚苯乙烯微球植入新鮮的牛眼角膜內(nèi)（n=1.37-1.38）；直徑40μm摻雜尼羅紅染料的生物可降解PLA微球植入人血液內(nèi)；以及直徑49.8μm的尼羅紅染料PLA微球植入豬皮組織內(nèi)。分別實(shí)現(xiàn)了眼角膜，血液和皮膚表面下200微米深處的激光發(fā)射。

應(yīng)用前景

        （1）   在生物檢測(cè)和成像領(lǐng)域，有望實(shí)現(xiàn)高靈敏檢測(cè)和細(xì)胞內(nèi)部成像，提高成像分辨率。熒光檢測(cè)和成像技術(shù)因其可以提供豐富的分子信息是當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域不可或缺的一項(xiàng)技術(shù)。但是由于熒光的譜帶較寬，不利于多種熒光的同時(shí)檢測(cè)以及高靈敏分析，這是熒光分析的瓶頸。而如果把熒光轉(zhuǎn)變?yōu)榧す?，由于激光的光譜帶寬非常窄，可以彌補(bǔ)熒光成像的不足突破熒光檢測(cè)的瓶頸。另外，傳統(tǒng)的光學(xué)顯微技術(shù)利用不同組織結(jié)構(gòu)對(duì)光的線性吸收（單光子）的不同來(lái)生成圖像的對(duì)比度，但是這僅限于在靠近組織表面（小于 100微米）實(shí)現(xiàn)高分辨率成像。如果可以從內(nèi)部成像，那么可能會(huì)得到具有更多細(xì)節(jié)的圖像?，F(xiàn)代的光學(xué)成像技術(shù)如共聚焦顯微技術(shù)和多光子顯微技術(shù)可以提供生物系統(tǒng)的具有亞細(xì)胞分辨率的成像。熒光顯微鏡成像的技術(shù)依靠使用熒光物質(zhì)標(biāo)記來(lái)對(duì)細(xì)胞或組織進(jìn)行成像，而細(xì)胞內(nèi)激光器可以生成更亮的激光用以提高它成像的分辨率。

        （2）   可以用作細(xì)胞標(biāo)簽。人體是由上萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞組成的，細(xì)胞是生命活動(dòng)的基本單位?；诩?xì)胞內(nèi)的微型激光器原理，如果使用不同發(fā)射波段的熒光染料摻雜微球，結(jié)合使用不同尺寸的微球，那么可分辨的微球數(shù)量將大大增加，甚至可以達(dá)到人體內(nèi)細(xì)胞數(shù)量。利用此項(xiàng)單一技術(shù)來(lái)單獨(dú)標(biāo)記靶向細(xì)胞，使得同時(shí)追蹤上千個(gè)細(xì)胞成為可能，從而可以研究每一個(gè)細(xì)胞的生命活動(dòng)過(guò)程，并進(jìn)行目標(biāo)組織細(xì)胞的定位。

        （3）   細(xì)胞內(nèi)環(huán)境監(jiān)控。細(xì)胞內(nèi)微型激光器就像是在細(xì)胞內(nèi)安裝了眼睛，可以實(shí)時(shí)觀察細(xì)胞內(nèi)的活動(dòng)。并將觀測(cè)結(jié)果以激光的形式傳遞出來(lái)。根據(jù)這一原理，可以利用細(xì)胞內(nèi)激光器來(lái)對(duì)細(xì)胞內(nèi)的微環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè)，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)一些危害人類健康的重大疾病（比如癌癥）的早期檢測(cè)和預(yù)防。

        （4）    用于制作生物活性的元器件。目前的光學(xué)器件大多是非生命的物質(zhì)，細(xì)胞激光器的出現(xiàn)，將有望制成具有生命活性的元器件。

        綜上，細(xì)胞激光器的實(shí)現(xiàn)為生物學(xué)和光子學(xué)領(lǐng)域的研究開(kāi)辟了新的方向，但是目前其研究還處于初始階段，其在生物學(xué)領(lǐng)域和光子學(xué)領(lǐng)域的各種新應(yīng)用將會(huì)不斷涌現(xiàn)。