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膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是致死性最高的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人類(lèi)的健康【1】。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有高度異質(zhì)性，其腫瘤微環(huán)境是一個(gè)包含腫瘤細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，以及多種體細(xì)胞的高異質(zhì)性動(dòng)態(tài)系統(tǒng)。膠質(zhì)瘤細(xì)胞與微環(huán)境中的其他細(xì)胞產(chǎn)生復(fù)雜的相互作用，其中巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞占腫瘤組織的30%-50%，對(duì)腫瘤的發(fā)生，發(fā)展和轉(zhuǎn)移有重要影響【2】。

現(xiàn)有的體外模型在重建微環(huán)境的異質(zhì)性和材料的仿真性上有其局限性，而體內(nèi)模型雖然形成復(fù)雜的微環(huán)境，但建立人源腫瘤異種移植模型（PDX）需要使用免疫缺陷動(dòng)物，也限制了對(duì)腫瘤細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的重要相互作用進(jìn)行深入研究。體外人源類(lèi)器官模型在一定程度上解決了異質(zhì)性的問(wèn)題，但其重復(fù)性和量化性仍有待改善【3】。

使用與腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）匹配的生物材料，來(lái)建立包含多種細(xì)胞的高通量、高重復(fù)性的體外模型，將有助于研究和發(fā)現(xiàn)潛在的癌癥驅(qū)動(dòng)基因和他們發(fā)揮作用的機(jī)制，從而為建立有效的靶向治療提供方向。

2020年6月4日，加州大學(xué)圣地亞哥分校Jeremy Rich教授，Shaochen Chen教授，西湖大學(xué)謝琦研究員作為共同通訊作者（UCSD納米工程系博士研究生湯忞為排名第一的第一作者）合作在Cell Research雜志上發(fā)表了題為T(mén)hree-dimensional bioprinted glioblastoma microenvironments for modeling cellular dependencies and immune interactions的研究論文。

他們運(yùn)用數(shù)字光處理3D生物打印技術(shù)和透明質(zhì)酸（HA）衍生材料，將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞（GSC），巨噬細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)前體細(xì)胞（NPC）按照健康組織包圍腫瘤組織的結(jié)構(gòu)分布，建立了3D膠質(zhì)母細(xì)胞瘤微環(huán)境體外模型。

依靠生物打印建立的3D體外模型有高重復(fù)性、高通量、可控性，可用于研究腫瘤微環(huán)境中免疫反應(yīng)及巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤生發(fā)轉(zhuǎn)移的影響；3D模型中的GSC的轉(zhuǎn)錄譜可用于預(yù)測(cè)患者的生存和對(duì)藥物的敏感性；此模型還可作為全基因組CRISPR-Cas9篩選平臺(tái)，用于發(fā)現(xiàn)特定于3D多細(xì)胞微環(huán)境中的依賴(lài)性和潛在癌癥驅(qū)動(dòng)基因。

該研究中設(shè)計(jì)了兩種3D模型，NPC和星形膠質(zhì)細(xì)胞打印在外圍模擬健康腦組織；tri-culture模型中，腫瘤部分由GSC或單核細(xì)胞（巨噬細(xì)胞前體）構(gòu)成；tetra-culture模型的腫瘤部分包括了GSC和巨噬細(xì)胞（或單核細(xì)胞）（圖1）。

圖1：生物3D打印GBM模型流程及模型的明場(chǎng)、熒光圖。

通過(guò)比較懸浮培養(yǎng)，含GSC和不含GSC的3D模型中的單核細(xì)胞的基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄譜，顯示含有GSC的3D腫瘤微環(huán)境促進(jìn)單核細(xì)胞向M2表型極化，M2表型能夠促進(jìn)腫瘤發(fā)展（圖2）。

圖2：（左）GSC在懸浮培養(yǎng)和3D模型中的轉(zhuǎn)錄譜有顯著差異。（右）未誘導(dǎo)分化的單核細(xì)胞在3D微環(huán)境中極化成促進(jìn)腫瘤的M2表型，M2相關(guān)標(biāo)記CD163和IL10表達(dá)顯著增加，M1相關(guān)標(biāo)記TNF-a和NOS2沒(méi)有顯著變化。

通過(guò)比較懸浮培養(yǎng)，含巨噬細(xì)胞，和不含巨噬細(xì)胞的3D模型中GSC的藥物反應(yīng)和腫瘤浸潤(rùn)程度，發(fā)現(xiàn)GSC在3D培養(yǎng)中耐藥性更強(qiáng)，巨噬細(xì)胞增強(qiáng)GSC耐藥性，并且促進(jìn)了GSC轉(zhuǎn)移（圖3）。

圖3：（左）GSC在懸浮培養(yǎng)，3D tri-culture，3D tetra-culture中對(duì)EGFR抑制劑及temozolomide藥物的反應(yīng)。（右）GSC（綠）和巨噬細(xì)胞（紅）在tri-culture和tetra-culture中的熒光示意圖，巨噬細(xì)胞增強(qiáng)了GSC轉(zhuǎn)移。

作者進(jìn)一步使用全基因組CRISPR-Cas9基因敲除文庫(kù)篩選出3D 腫瘤微環(huán)境中依賴(lài)性顯著的基因，并通過(guò)體外GSC成球培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)和小鼠體內(nèi)成瘤驗(yàn)證了這些靶點(diǎn)的可靠性。

總結(jié)一下，該研究報(bào)道了一個(gè)可控、可重復(fù)、可量化的3D打印膠質(zhì)母細(xì)胞瘤微環(huán)境模型，它更精確的模擬了腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞高異質(zhì)性、細(xì)胞相互作用、腦和腫瘤微環(huán)境的ECM成分，可用于研究巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的影響，顯示了巨噬細(xì)胞前體在3D腫瘤微環(huán)境中能夠自發(fā)向促進(jìn)腫瘤的表型極化。提供了一個(gè)在體外高通量研究腫瘤微環(huán)境的平臺(tái)，可用于發(fā)現(xiàn)針對(duì)腫瘤的潛在靶點(diǎn)。

幕后花絮謝琦：該項(xiàng)學(xué)科交叉合作源起于一作們之間的一次干細(xì)胞培養(yǎng)基借用，再往上溯源，得益于SD(圣地亞哥) 500人學(xué)術(shù)交流群，前后幾任群主悉心維護(hù)，經(jīng)常組織線(xiàn)下學(xué)術(shù)交流報(bào)告，思想碰撞，促成了無(wú)數(shù)合作，取得了眾多成果。筆者在SD只有短短2年，卻通過(guò)這樣的學(xué)術(shù)交流活動(dòng)認(rèn)識(shí)了很多志同道合的朋友，從他們身上學(xué)習(xí)良多，拓寬了自己將來(lái)的研究方向。回國(guó)后之所以入職西湖大學(xué)，很重要的一個(gè)原因也是因?yàn)檫@里特別鼓勵(lì)和支持各種形式的交流和合作，讓我能夠始終保持在SD那些年形成的開(kāi)放和合作心態(tài)。我也時(shí)常鼓勵(lì)自己的學(xué)生，要和學(xué)校的其他實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展交流，不妨從互借東西開(kāi)始，說(shuō)不定你的下個(gè)合作者此時(shí)正在向你借培養(yǎng)基的路上。

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