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           　3D打印起源于20世紀80年代，近年來發(fā)展迅猛，被譽為“第三次工業(yè)革命的重要標志之一”。生物3D打印是3D打印的一個分支，目前正在國內(nèi)外掀起新一輪研究熱潮。本文對生物3D打印作一個簡要介紹。

　　一、什么是生物3D打印

　　生物3D打印是基于“增材制造”的原理，以特制生物“打印機”為手段，以加工活性材料包括細胞、生長因子、生物材料等為主要內(nèi)容，以重建人體組織和器官為目標的跨學科跨領域的新型再生醫(yī)學工程技術。它代表了目前3D打印技術的最高水平之一。

　　二、生物3D打印技術的發(fā)展歷程

　　從1995年出現(xiàn)以來，生物3D打印技術的發(fā)展經(jīng)歷了四個層次。第一層次：打印出的產(chǎn)品不進入人體，主要包括一些體外使用的醫(yī)學模型、醫(yī)療器械，對使用的材料沒有生物相容性的要求；第二層次：使用的材料具有良好的生物相容性但是不能被降解，產(chǎn)品植入人體后成為永久性植入物；第三層次：使用的材料具有良好的生物相容性，而且能被降解。產(chǎn)品植入人體后，可以與人體組織發(fā)生相互關系，促進組織的再生；第四層次：使用活細胞、蛋白及其他細胞外基質(zhì)作為材料，打印出具有生物活性的產(chǎn)品，最終目標是制造出組織、器官。這是生物3D打印的最高層次。

　　在現(xiàn)階段，第一到第三層次的技術發(fā)展已比較成熟，已經(jīng)進入到實際應用層面。第一層次的應用有神經(jīng)外科及脊柱外科的個性化手術模型、假肢等。第二層次的應用有個體化的永久植入物，如假耳移植物、下頜骨移植物等。2014年北醫(yī)三院通過3D技術打印出的椎體移植物，也屬于這一類。第三層次采用可降解的生物相容性材料，制作出仿生的組織工程支架。清華大學團隊采用低溫沉積成形技術，制造出具有分級孔隙結構的骨支架，最多可以做到4級孔隙，有利于各種細胞的生長進入，處于世界領先水平。

　　第四層次也被稱為“細胞打印”或“器官打印”，是現(xiàn)代意義的生物3D打印，相比較而言前三個層次可以被稱為“快速成型”。細胞打印概念于2000年由美國Clemson大學的ThomasBoland教授首先提出，并于2003年首次成功實現(xiàn)。2004年該團隊獲得一項細胞打印的專利，并授權給在納斯達克上市的Organovo公司，該公司是目前國際上生物3D打印領域的領頭羊。由于筆者的博士導師就是Boland教授，筆者參與了其中的工作，發(fā)表的論文受到廣泛的關注。

　　三、生物3D打印的臨床需求和科學意義

　　在美國，每1.5小時就有1例病人因為等不到合適的器官移植而死亡，每年有超過800萬例組織修復相關的手術。生物3D打印技術的目標就是解決組織、器官短缺的問題。

　　人體是由多種細胞和基質(zhì)材料按特定方式有機組合而成，具有高度的復雜性。組成人體的細胞有超過250種以上，僅一個腎臟就包含有20多種細胞。軟骨組織是相對較簡單的組織，細胞種類較少且沒有血管、神經(jīng)支配。1994年科學家認為組織工程技術可以解決器官再造的技術，當時首選的目標就是制造皮膚或軟骨組織，但是至今沒有真正的成功。而生物3D打印技術可能是解決方法之一。

　　四、生物3D打印的實現(xiàn)

　　最早我們使用的是噴墨打印技術。噴墨打印機能夠快速地把細小的墨滴精確地打印到相應的位置。噴墨打印機的工作原理是：噴頭里有加熱元件，將墨滴里面的水快速加熱到200℃，使水產(chǎn)生氣化，將前面的墨滴噴出去。我們將細胞混懸液灌入墨盒，成功地實現(xiàn)了細胞打印。

　　為什么200℃的高溫沒有殺死細胞？研究發(fā)現(xiàn)，噴墨的過程非常迅速，只需要20微秒，熱量還來不及傳遞到墨滴，墨滴就已經(jīng)被噴出去了。通過反復實驗，打印出的細胞可以達到95％以上存活率。

　　細胞和基質(zhì)材料逐層打印，就可以達到3D打印的目的。噴墨打印機可以打出不同的顏色，因此我們也可以打出不同的細胞。比如打印一個類似血管的結構，可以把內(nèi)皮細胞打印到管壁內(nèi)層，平滑肌細胞打印到管壁外層，這樣逐層打印，可以得到一個和正常結構類似的產(chǎn)品。

　　五、工程及醫(yī)學科學的挑戰(zhàn)

　　首先，由于操作對象是活細胞，非常脆弱。打印是一個物理和機械的過程，這就產(chǎn)生了打印后細胞能不能存活、會不會發(fā)育、會不會產(chǎn)生變異甚至腫瘤化的問題。其次，生物仿生對制造精度及準確性要求極高，打印機能不能達到精度要求，也是一個挑戰(zhàn)。第三，組織及器官是由多材料及多細胞組成的非均質(zhì)體系，這對制造學也是一個挑戰(zhàn)。

　　六、活細胞打印的部分實例

　　2003年，我們將海馬細胞裝入墨盒，在世界上首次打印出一個細胞環(huán)。隨后我們還用活細菌打印出Clemson大學的名稱和標志。在精確度方面，我們可以打印單個動物細胞微球。在美國國家自然科學基金資助下，我們研究了打印的物理機械過程對細胞的影響，發(fā)現(xiàn)生物打印不影響細胞的存活、生長及正常生理功能。我們還研究了細胞打印的最佳參數(shù)及條件。

　　七、生物3D打印的應用

　　生物3D打印由于其精度高、便攜，可用于戰(zhàn)場上快速進行戰(zhàn)傷創(chuàng)面的修復。這個課題得到美國國防部的基金資助。我們用心肌細胞和生物材料模擬打印了動物心臟。發(fā)現(xiàn)打印出的細胞能夠有節(jié)奏地跳動，提示打印出的器官可以具有一定的功能。我們還將羊水中提取的干細胞進行3D打印，并加入骨系分化因子，獲得了活性的骨組織。此羊水干細胞技術被美國時代雜志評為2007年世界十大醫(yī)學突破之一。我們還做了生物打印大血管、微血管的研究。

　　八、生物3D打印技術的發(fā)展方向

　　首先，3D打印應該定位于“替代性技術”，是在傳統(tǒng)塑造手段不能完成的情況下使用。而不能什么都打，不能為了打印而打印。其次是如何產(chǎn)業(yè)化的問題，要做出產(chǎn)品而且有盈利，才能持續(xù)健康地發(fā)展下去。

　　九、生物3D打印的產(chǎn)業(yè)化

　　實驗室成功不等于產(chǎn)業(yè)化成功。產(chǎn)業(yè)化是指從創(chuàng)新成果到形成一定規(guī)模生產(chǎn)的轉(zhuǎn)化過程。這是非常復雜的。

　　對醫(yī)療產(chǎn)品來說，因為是要應用于人體的，所以必需符合國家法規(guī)，且在安全性、有效性方面符合臨床要求。產(chǎn)品獲得上市注冊證是一個重要標志，只有獲得上市注冊證才能進入醫(yī)療市場。目前主流的是美國FDA、歐盟CE、中國CFDA這三個注冊證。一個不含細胞的用于組織修復的3D打印產(chǎn)品從研發(fā)到上市，大致需要5到6年時間。而含活細胞的3D打印產(chǎn)品，由于各方面的原因，尚不能估計上市時間。雖然時間很長，也不能停止在這方面的創(chuàng)新和研究。

　　目前已經(jīng)上市的生物3D打印產(chǎn)品有：具有骨小梁結構的髖臼杯、全鈦椎體融合器、3D打印顱骨產(chǎn)品、3D打印面骨產(chǎn)品等。目前上市的產(chǎn)品均為不可降解產(chǎn)品（第二層次），尚無可降解產(chǎn)品（第三層次）。3D打印腦膜組織修復支架－睿膜，是全球首個3D打印的軟組織產(chǎn)品。其微觀結構最接近自體腦膜，臨床效果好于已往的人工腦膜產(chǎn)品。

　　十、生物3D打印技術發(fā)展路線圖

　　生物3D打印技術的發(fā)展路線是從納米、微米、厘米到分米級別。納米級別即生物分子的打印包括蛋白、DNA等的打印都已經(jīng)實現(xiàn)了。微米級別指細胞的打印，也已經(jīng)實現(xiàn)了。厘米級別指神經(jīng)、血管、組織等，尚未實現(xiàn)，還處于研發(fā)階段。分米級別指心、肝、腎等器官，將是我們最終的目標。

　　通過整個行業(yè)的努力，以及與臨床醫(yī)生、生物學家等多專業(yè)專家的合作，相信通過3D打印這種先進的制造手段，一定能夠?qū)崿F(xiàn)人類的科學夢。