南極熊從在最近發(fā)表在期刊《Materials》上的一篇文章中了解到,來(lái)自波蘭克拉科夫教育大學(xué)的研究人員討論了一種通過(guò)使用選擇性激光燒結(jié)(SLS)來(lái)開(kāi)發(fā)高度載藥、強(qiáng)化的復(fù)合藥物打印小片,以開(kāi)發(fā)適合藥物3D打印輔料的新方法。
△圖片來(lái)源:Panchenko Vladimir/Shutterstock.com
背景介紹
一般來(lái)講,增加藥物在胃部停留時(shí)間的主要方法是使用浮動(dòng)給藥系統(tǒng)(FDDS)。近十年來(lái),3D打印等增材制造技術(shù)已被用于創(chuàng)建藥物輸送配方。
在眾多用于構(gòu)建給藥系統(tǒng)的3D打印技術(shù)中,選擇性激光燒結(jié)(SLS)的使用是相當(dāng)少見(jiàn)的。此外,對(duì)粉末的利用是SLS工藝最重要的優(yōu)勢(shì)之一。
SLS制備醫(yī)藥級(jí)材料主要模式是片劑,脂肪族聚酰胺,如尼龍,是SLS的首選材料。尼龍被利用來(lái)制作阿司匹林的可溶性和整體骨架片劑。在利用SLS的3D打印藥品開(kāi)發(fā)的早期,尼龍給藥方法被開(kāi)發(fā)出來(lái)。
不幸的是,藥物釋放時(shí)間已經(jīng)延長(zhǎng)到7-9天,這對(duì)于口服劑量類(lèi)型時(shí)是無(wú)效的。另一個(gè)尚未解決的挑戰(zhàn)是將大劑量的活性藥物成分(API)納入打印給藥裝置中。尼龍 12 (PA12) 是一種半結(jié)晶熱塑性聚合物,由于可以使用商業(yè)染色的 PA12 粉末,因此廣泛用于 SLS。
△打印顆粒案例。(a)技術(shù)圖紙(尺寸為毫米),(b)打印的配方A(80/20/0/100)。圖片來(lái)源:Kulinowski,。
研究?jī)?nèi)容
在這項(xiàng)研究中,作者介紹了利用SLS技術(shù)開(kāi)發(fā)的由甲硝唑(Met)和燒結(jié)碳染色聚酰胺(PA12)制成的復(fù)合印跡。差示掃描量熱法(DSC)和紅外(IR)光譜法,以及對(duì)機(jī)械性能的評(píng)估,都被用來(lái)描述這些顆粒。此外,還評(píng)估了顆粒的功能質(zhì)量,如在USP3和USP4儀器中的藥物釋放和浮動(dòng)評(píng)估。
復(fù)合材料的熱穩(wěn)定性和其成分的特性都得到了驗(yàn)證。SLS 3D打印被用來(lái)制造由彈性不溶于水的PA12網(wǎng)狀物和高濃度的Met結(jié)晶組成的復(fù)合打印件,還演示了在溶解過(guò)程中添加滲透劑的情況。此外,該團(tuán)隊(duì)還說(shuō)明了確定3D打印中使用的輔料要求和尋找適當(dāng)材料的必要性。
PA12被選為包含Met的相應(yīng)燒結(jié)基質(zhì)片的輔料。利用FDDS作為工作實(shí)例,證明了創(chuàng)建聚合物強(qiáng)化和高藥物負(fù)荷復(fù)合配方的可行性。評(píng)估了惰性三維SLS打印輔料的特性,即尼龍用于Met的融入。對(duì)擴(kuò)展的體外藥物釋放特性進(jìn)行了研究,并評(píng)估了與溶解度調(diào)整相對(duì)應(yīng)的可能的自由度。
△40倍放大的(a)配方A(80/20/0/100)的SEM圖像;(b)50倍放大的配方D(90/10/0/75);(c)100倍放大的配方A(80/20/0/100);(d)100倍放大的配方D(90/10/0/75)。圖片來(lái)源:Kulinowski
觀(guān)察結(jié)果
在治療劑量約為600毫克的情況下,有80%至90%的Met的打印品,硬度超過(guò)40N,質(zhì)量很好,內(nèi)部有多孔結(jié)構(gòu),確保了漂浮。在藥物分解和漂浮過(guò)程中,有彈性的PA12網(wǎng)狀物保持了小打印品的形狀和結(jié)構(gòu)。
低含量滲透劑的加入影響了藥物的釋放,而沒(méi)有改變打印品的組成;80%的Met的釋放時(shí)間在0.5到5小時(shí)之間。由于網(wǎng)狀物占小打印品的10-20%,所以可以包括高治療性的API劑量,如約600毫克的Met。盡管脆性藥物成分的濃度很高,但仍達(dá)到了良好的機(jī)械特性。配方D只包括10% v/v的PA12,在最初的2小時(shí)內(nèi)釋放了大約80%的Met。
所開(kāi)發(fā)的藥物輸送系統(tǒng),當(dāng)與打印品的潛在胃粘性結(jié)合時(shí),有可能治療幽門(mén)螺桿菌。DSC測(cè)量顯示了粉末混合物和小顆粒的熱性能的差異。添加少量的滲透劑,如2% v/v的NaCl,可以影響PA12/Met復(fù)合顆粒的藥物溶解。
△USP3裝置中3D打印小片的Met的平均釋放曲線(xiàn)(n= 3)。圖片來(lái)源:Kulinowski
結(jié)論
總之,本研究闡明了使用SLS制備一種由彈性不溶性PA12網(wǎng)狀物組成的復(fù)合材料,其中加載有高比例的脆性(結(jié)晶)Met。藥物-輔料組合被證明在DSC曲線(xiàn)方面會(huì)產(chǎn)生復(fù)雜的熱效應(yīng),在選擇打印參數(shù)時(shí)應(yīng)考慮到這一點(diǎn),這也為為塑造和修改藥物釋放曲線(xiàn)提供了一個(gè)新的自由度。
作者強(qiáng)調(diào),需要確定3D打印中使用的輔料的要求,并尋找合適的材料。他們還認(rèn)為,可以利用所開(kāi)發(fā)的想法來(lái)設(shè)計(jì)其他的打印顆粒配方。
參考文獻(xiàn)
Kulinowski, P., Malczewski, P., ?aszcz, M., et al. Development of Composite, Reinforced, HighlyDrug-Loaded Pharmaceutical Printlets Manufactured by Selective Laser Sintering—In Search of RelevantExcipients for Pharmaceutical 3D Printing. Materials 15(6) 2142 (2022).
https://www.mdpi.com/1996-1944/15/6/2142
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