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中外科學家用最強激光照亮人體未知信號通路
星之球科技 來源:人民網(北京)2015-07-22 我要評論(0 )
中科院上海藥物研究所徐華強研究員領銜國際上28個實驗室組成的交叉團隊經過聯(lián)合攻關,利用世界上最強X射線激光,成功解析視紫紅質(Rhodopsin)與阻遏蛋白(Arrestin)...
圖片說明:視紫紅質和阻遏蛋白復合物的高分辨率三維結構。藍色所示為視紫紅質的結構;黃色所示為阻遏蛋白的結構。視紫紅質感受外界光信號,并將光信號傳導到細胞內,產生視覺。阻遏蛋白參與調控視覺的產生過程。
記者從中國科學院獲悉,中科院上海藥物研究所徐華強研究員領銜國際上28個實驗室組成的交叉團隊經過聯(lián)合攻關,利用世界上最強X射線激光,成功解析視紫紅質(Rhodopsin)與阻遏蛋白(Arrestin)復合物的晶體結構,攻克了細胞信號傳導領域的重大科學難題。該項突破性成果7月22日以長文形式在線發(fā)表于國際頂級學術期刊《自然》(Nature)雜志上。
2012年,諾貝爾化學獎頒給美國科學家羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·科比爾卡,以表彰他們在G-蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptor, GPCR)信號轉導領域做出的重要貢獻。他們的研究成果揭開了人體信息交流系統(tǒng)的秘密,即身體如何感知外部世界,并將信息通過下游G-蛋白發(fā)送到細胞,具有劃時代意義。然而,GPCR信號轉導領域還有一個重大問題懸而未決,即GPCR如何激活另一條信號通路——阻遏蛋白(Arrestin)信號通路,該難題一直困擾著世界結構生物學科學家。
G-蛋白和阻遏蛋白構成了GPCR下游的兩條主要信號通路。“在調節(jié)GPCR功能過程中,阻遏蛋白和G-蛋白分別扮演陰和陽的角色”,徐華強研究員介紹說,即GPCR能激活G-蛋白的信號通路,而阻遏蛋白會識別被激活的GPCR并使其內吞到細胞內脫敏,進而阻止G-蛋白向下游傳遞信號。近年來的研究表明,阻遏蛋白還能夠作為獨立的信號轉導蛋白,廣泛參與多種細胞生理活動,調節(jié)與G-蛋白通路不同的生理功能,比如人體感官功能和神經活動。
對于GPCR這一類膜蛋白來說,要得到晶體已經非常困難,而獲得GPCR與阻遏蛋白復合物的晶體則“難上加難”。在過去的十年間,徐華強研究員所領導的團隊一直致力于解析視紫紅質(Rhodopsin)和阻遏蛋白復合物的晶體結構。視紫紅質是一個經典的GPCR,可以感應到光信號,激活視覺功能。
最大的挑戰(zhàn)來自獲得的復合物晶體形態(tài)較小,未能達到同步輻射光源所適合的尺寸,很難獲得高分辨率的圖像。在交叉團隊的緊密配合下,研究團隊創(chuàng)新性地利用了比傳統(tǒng)同步輻射光源強萬億倍的世界上最亮的X射線——自由電子激光(x-ray free-electron laser, XFEL)技術,用較小的晶體得到了高分辨率的視紫紅質-阻遏蛋白復合物晶體結構。該三維結構展現(xiàn)了阻遏蛋白與GPCR的結合模式,與G-蛋白與GPCR相互作用截然不同,為深入理解GPCR下游信號轉導通路奠定了重要基礎。該結構也是運用XFEL技術獲得的首個蛋白質復合物結構,展示了XFEL技術在結構生物學領域的強大應用前景,將對蛋白晶體結構生物學領域的研究帶來顛覆性變革。
該研究不僅解決了世界級的科學難題,同時為開發(fā)選擇性更高的藥物奠定了堅實的理論基礎。徐華強解釋說,“GPCR是目前最成功的藥物靶標,迄今40%左右的上市藥物是以GPCR為靶點。在藥物發(fā)現(xiàn)領域,對靶蛋白結構與功能關系的理解認識越深刻,開發(fā)出高效低毒藥物的幾率越大。”因此,選擇性靶向其中一條信號通路的藥物,也就是激活或抑制G-蛋白或阻遏蛋白信號通路,可能具有更好的療效并有效降低毒副作用。
“這個研究項目面臨了艱巨的挑戰(zhàn),最終在全世界眾多研究機構的多領域專家的合作下完成”,徐華強研究員說。“X射線自由電子激光技術為未來解決更具挑戰(zhàn)性的蛋白質科學難題開啟了新思路。”
“徐華強研究員團隊的研究成果對理解GPCR功能具有重大意義,”來自托馬斯杰弗遜大學的GPCR領域專家Jeffrey Benovic博士認為。“視紫紅質和阻遏蛋白復合物的晶體結構有助于人們理解GPCR的脫敏過程,并為未來解析更多的GPCR復合物提供了新思路”。
這個項目由徐華強和美國溫安洛研究所Karsten Melcher合作主導完成。項目合作機構遍布全球,包括中科院上海藥物所蔣華良與趙英明、上海科技大學Ray Stevens、美國南加州大學Vadim Cherozov以及其他60余名科學家分別來自于斯坦福大學同步輻射光源結構基因組學聯(lián)合中心,SLAC國家加速器實驗室,亞利桑那州立大學,南加州大學,加州大學洛杉磯分校,德國Desy自由電子激光科學中心,新加坡大學,紐約XFEL結構生物學中心,斯克利普斯研究所,加拿大多倫多大學,范德堡大學,NSF科學技術中心威斯康辛大學密爾沃基分校,瑞士保羅謝爾研究所,愛爾蘭都柏林圣三一學院,芝加哥大學,德國康斯坦茨大學和德國漢堡超速成像中心等。
該研究除國際項目支持外,還獲得國家“重大新藥創(chuàng)制”重大專項、973、先導專項、上海市科委等基金的資助。
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