干細(xì)胞具有全能性，可分化成人身體的所有組織細(xì)胞類型。目前干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)研究已成為自然科學(xué)研究中最引人注目的領(lǐng)域之一。
此前，權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Nature發(fā)表了一項(xiàng)最新研究成果，即由中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院/廣州再生醫(yī)學(xué)與健康廣東省實(shí)驗(yàn)室的彭廣敦課題組聯(lián)合其他權(quán)威課題組共同“繪制”的細(xì)胞成長軌跡三維立體圖。
據(jù)了解，該文章被視為或極大推動(dòng)早期胚胎發(fā)育和干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展。
在彭廣敦看來，這一漫長的“作畫”經(jīng)歷正是一心想追尋細(xì)胞成長的軌跡，而接觸了越來越多的技術(shù)所創(chuàng)造的成果。
起源：學(xué)生物的博士“跨行”學(xué)起計(jì)算生物學(xué)
2009年，彭廣敦在中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所博士畢業(yè)后，赴美國加州大學(xué)洛杉磯分校從事博士后工作。當(dāng)時(shí)計(jì)算科學(xué)和生物學(xué)已經(jīng)出現(xiàn)交叉融合的趨勢(shì)，各種測(cè)序技術(shù)蓬勃發(fā)展，大量的生物學(xué)數(shù)據(jù)亟待分析，加上自己本來就對(duì)計(jì)算機(jī)技術(shù)頗感興趣，彭廣敦決定去進(jìn)行計(jì)算生物學(xué)的學(xué)習(xí)和研究。
2011年，彭廣敦回國。參與中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)關(guān)于干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)方面的研究，負(fù)責(zé)研究干細(xì)胞的發(fā)育譜系。此前的“跨行”經(jīng)歷為彭廣敦之后的研究開辟了新的局面。
“干細(xì)胞具有全能性，可以分化成人身體的所有組織細(xì)胞類型，在當(dāng)時(shí)已經(jīng)是研究的前沿與熱門話題。人們對(duì)干細(xì)胞研究寄予厚望，希望它能夠?yàn)橹委煾黝惣膊√峁└玫姆桨?，因此了解各種類型細(xì)胞是如何發(fā)育變化成長而來的就變得尤為重要?！迸韽V敦解釋道，此前研究細(xì)胞的家族和命運(yùn)調(diào)控大部分只是針對(duì)少量基因，并且在一個(gè)較小的范圍去干擾基因來研究一些具體的功能，但“只看到少量的基因活動(dòng)，這對(duì)于細(xì)胞的發(fā)育譜系研究可能是不完整和不全面的”。
突破：獲得可分析空間特異細(xì)胞功能的利器
彭廣敦說，與傳統(tǒng)的“一個(gè)人做一個(gè)基因的實(shí)驗(yàn)”模式不同，計(jì)算生物學(xué)與高通量測(cè)序技術(shù)結(jié)合給干細(xì)胞的研究提供了另一種可能，通過測(cè)序并結(jié)合計(jì)算機(jī)對(duì)數(shù)據(jù)信息的挖掘，可以實(shí)現(xiàn)多角度、連續(xù)動(dòng)態(tài)無偏差地觀察細(xì)胞的變化路徑。不過，想要更全面認(rèn)識(shí)細(xì)胞，需要在“空間”上實(shí)現(xiàn)突破。
彭廣敦解釋道：“細(xì)胞成長軌跡需要考慮基因在三維立體層面的表達(dá)。”領(lǐng)域內(nèi)還缺少可以探究高分辨率的空間定位與基因表達(dá)信息的方法。而技術(shù)相互結(jié)合提供了新的突破思路—— “激光切割是一個(gè)較為傳統(tǒng)的技術(shù)，但當(dāng)時(shí)剛好興起了單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)?！彼f，在顯微鏡下通過激光對(duì)特定位置的單細(xì)胞或少量細(xì)胞進(jìn)行精確的捕獲，再結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，就可以獲得既具有空間信息而又有精確的細(xì)胞全轉(zhuǎn)錄組信息，這樣獲得了一種可分析空間特異細(xì)胞功能的利器。
這聽起來似乎是兩個(gè)技術(shù)的簡(jiǎn)單疊加，但真正運(yùn)用起來需要不斷去解決許許多多細(xì)節(jié)問題。
彭廣敦介紹說，傳統(tǒng)上激光切割會(huì)收取幾千幾萬個(gè)細(xì)胞，基因表達(dá)分析的難度較低，并且丟失其中部分細(xì)胞并不影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，而現(xiàn)在要對(duì)低至三五個(gè)細(xì)胞進(jìn)行激光切割則不能容忍細(xì)胞丟失。這對(duì)利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)帶來極大的挑戰(zhàn)，所以需要不斷對(duì)每個(gè)技術(shù)流程中的環(huán)節(jié)等進(jìn)行大量修改、優(yōu)化和調(diào)整。
“我們反復(fù)地嘗試，試圖搭建全新的技術(shù)體系。整個(gè)實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)針對(duì)不同的組合條件開展實(shí)驗(yàn)，終于獲得了新的技術(shù)路線，歷時(shí)約兩年之久，團(tuán)隊(duì)終于取得了第一套質(zhì)量特別好的數(shù)據(jù)?！迸韽V敦說，實(shí)驗(yàn)中做出來的切片因發(fā)現(xiàn)不滿足高標(biāo)準(zhǔn)要求而廢掉的就有好幾百塊，摞起來的架子比人還高。
成果：研究成果登上國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊
2017年12月，廣州再生醫(yī)學(xué)與健康廣東省實(shí)驗(yàn)室成立。省實(shí)驗(yàn)室吸引了許多有志于干細(xì)胞研究領(lǐng)域的科研工作者前來，彭廣敦也是其中之一。
建立了空間組學(xué)的分析技術(shù)后，彭廣敦的重頭工作就是通過在實(shí)驗(yàn)室里獲取不同發(fā)育時(shí)間的胚胎樣品描繪胚胎中多能干細(xì)胞時(shí)間空間譜系決定的全景式圖譜。
“這就好像給細(xì)胞拍了很多圖，我們通過前前后后的時(shí)間來看這些圖怎么變，這些圖構(gòu)成了動(dòng)態(tài)譜系，包含了許許多多一個(gè)個(gè)細(xì)胞的出生成長經(jīng)歷?！彼f，這像是在“放一個(gè)充滿故事包羅萬象恢弘的電影片”。
在2019年8月，這部“電影短片”終于完成。這項(xiàng)與中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心/生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所景乃禾課題組、中國科學(xué)院-馬普學(xué)會(huì)計(jì)算生物學(xué)伙伴研究所韓敬東課題組合作共同完成的“小鼠早期胚胎發(fā)育過程中全胚層譜系發(fā)生的時(shí)空轉(zhuǎn)錄組圖譜”工作，登上了國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Nature。
彭廣敦介紹道，這項(xiàng)研究成果首次構(gòu)建了小鼠早期胚胎著床后發(fā)育時(shí)期高分辨率時(shí)空轉(zhuǎn)錄組圖譜，獲得了超過2萬個(gè)基因從時(shí)間和空間上的表達(dá)模式；并首次從分子層面揭示了內(nèi)胚層譜系在上胚層產(chǎn)生前新的譜系來源，也就是說改變了傳統(tǒng)上“內(nèi)胚層細(xì)胞全部由上胚層細(xì)胞發(fā)育而來”的觀念，提出了有一部分內(nèi)胚層細(xì)胞是直接由原始內(nèi)胚層細(xì)胞發(fā)育而來，并且部分中胚層和外胚層細(xì)胞也可能有著共同的來源。為人們理解胚層譜系建立及多能干細(xì)胞的命運(yùn)調(diào)控機(jī)制，提供了翔實(shí)的數(shù)據(jù)，也為基于干細(xì)胞的再生醫(yī)學(xué)研究提供了嶄新的思路。
創(chuàng)新英雄：彭廣敦
畢業(yè)于中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所，留學(xué)歸國后在中國科學(xué)院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)擔(dān)任助理研究員、副研究員?，F(xiàn)任職于中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、廣州再生醫(yī)學(xué)與健康廣東省實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞譜系中心；承擔(dān)國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”重點(diǎn)專項(xiàng)、中國科學(xué)院“器官重建與制造”戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)等科研項(xiàng)目。
創(chuàng)新感言：
“科研上的創(chuàng)新需要跨學(xué)科的技術(shù)人才。大家都不是孤立的存在。當(dāng)多個(gè)學(xué)科共同聚焦于一個(gè)問題時(shí)，往往能產(chǎn)生意想不到的更好的解決方案。如今科學(xué)發(fā)展日新月異，無論是在理論還是工具技術(shù)方面，保持不斷學(xué)習(xí)，都將有益于研究工作并產(chǎn)生長遠(yuǎn)的效應(yīng)。”
深入淺出：
彭廣敦解釋，獲取不同發(fā)育時(shí)間的胚胎樣品描繪胚胎中多能干細(xì)胞時(shí)間空間譜系是對(duì)傳統(tǒng)發(fā)育譜系的部分補(bǔ)充：“在現(xiàn)有的前沿技術(shù)下帶來了不一樣的視角與發(fā)現(xiàn)。我們看到干細(xì)胞的譜系有了新的來源，新的變化路徑，這將會(huì)為以后的研究創(chuàng)造一些新的可能方向，比如說按照傳統(tǒng)方法通過干細(xì)胞得到類似運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞可能要經(jīng)歷漫長的分化與培養(yǎng)，而我們有可能提供一個(gè)‘快車道’或者‘分岔路’?！蔽磥恚c團(tuán)隊(duì)希望干細(xì)胞時(shí)空譜系研究上繼續(xù)實(shí)現(xiàn)突破——“就好比以前做出了時(shí)長十秒的電影，以后能否放上幾分鐘、甚至更久；也加入更多的‘?dāng)⑹率侄巍瘉?，把電影變成一個(gè)多彩的‘聲情并茂’的故事?！?/span>
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